Псоријаза Цуре би могла бити у дирљивој дистанци

За људе са умереним до тешким псоријазама, високо циљани третмани засновани на антителовима уведени у последњих 10-15 година били су животна промена. Упаљена кожа која покрива покров тела често се у потпуности одлучује. „Тешко је пронаћи не-преговора о овим терапијама, каже Цурвин Цонрад, клинички дерматолог и истраживач псоријазе у Универзитетској болници у Лаусанне у Швајцарској.

Природа Оутлоок: Скин

Али ове терапије антитела, које селективно изваде упалне молекуле који покрећу болест, имају велику недостатак: морају се узети за живот. Ако се лечење престане, болест се уђе у точко.

Барем то се обично дешава. Неки људи са псоријазом могу престати да узимају лечење антитела и да немају релапс. ЦОНРАД каже да је један од његових пацијената који је водио лек антитела морао је да га заустави у припреми за стоматолошку операцију – и да је „шест година касније, још увек била потпуно без болести, а не једна лезија“.

Пошто велика клиничка испитивања тестирају ову појаву, а истраживачи даље откривају основне молекуларне механизме псоријазе, узбуђење расте да би нови третмани за ову болест могао бити много издржљивији.

Каскада биохемија

Псоријаза погађа најмање 100 милиона људи широм света и тренутно се сматра да нема лека¹. Највидљивији симптом ове хроничне незнатне болести је присуство болних, упалованих кожних лезија, које се називају плаковима, које су колонизоване прекомоактивних имунолошких ћелија. Ипак, упална оштећења псоријазе иде дубље. Људи са псоријазом су под високим ризиком да развију кардиоваскуларне болести, дијабетес и артритис. Оштећени квалитет живота и стигматизација могу узети путарину на ментално здравље.

Биомолекуларни окидач који иницира превисокивање имуних ћелија у погођеној кожи и даље је мистерија, каже Асолина Браун у Универзитету Монасх у Цлаитону, Аустралији, која проучава ову прву фазу болести. „Тешко је ухватити тај тренутак на самом почетку, тако да још увек не знамо шта то започиње“, каже она. Али упоређивањем псоријатичке и здраве коже, појавила се јасна слика каскаде упалних молекула сигнализације или цитокина, покретање стања. И обећавајуће, Браун каже: „Сада знамо како да контролишемо ову цитокинску каскаду“.

Терапије антитела Циљајте једну од три кључна цитокине: фактор некрозе тумора α (ТНФ-α); Интерлеукин 17 (ИЛ-17); или интерлеукин 23 (ИЛ-23). Блокирање било које од њих искључује упалу у погођеној кожи. Водећа терапија антитела за псоријазу укључују Сецукинумаб од Новартиса у Базелу, Швајцарска, која циља ИЛ-17, и Гуселкумаб из Јохнсон & Јохнсон-а у Нев Брунсвицк-у, Њу Џерсију, које циљеве ИЛ-23.

На суђењу

Иако су третмани антитела псоријазе сигурни и ефикасни, узимајући модификаторе имунолошких система за живот представља забринутост. Дугорочна употреба ових лекова „Системички мења имунолошког баланса особе“, каже Лив Еидсмо, клиничар и истраживач псоријазе на Институту Каролински у Стокхолму. На пример, блокирање ТНФ-α може повећати ризик од меланомних тумора коже и блокира ИЛ-17 може покренути упалне болести црева. „Ипак не можемо зауставити лечење, па смо заглавили“, каже Еидсмо.

Да бисте пронашли излаз из ове замке, истраживачи проучавају 10-20% људи са псоријазом чије се стање не помера месецима или чак годинама након заустављања третмана. У једном суђењу, истраживачи су давали појединцима са умереном до тешке псоријазе сецукинумаб на годину дана, а затим је зауставио терапију и надгледао колико је њихов услов престао². Кључни фактор у релапсу време је било колико је брзо након што је болест почела лечење. „Пацијенти са кратком трајањем болести који су започели лечење у року од годину дана почетка, дуго времена остали су поново релапсе“, каже Цонрад. У онима који су дуже чекали да почну лечење, шансе да се преостало постепено решило релапсе. Људи са историјом болести од пет година или више пре почетка лечења имали су брзе релапс.

Ако се лечење антителом дате довољно рано, резултати сугерирају, тада се може избећи цјеложивотно лечење. „Сада знамо“, каже Цонрад, „да имамо могућност да изменимо болест, где можемо да поступамо са пацијентом да их у потпуности одриче ремисију – онда их потенцијално побудите потпуно са терапије“.

Цонрад и Еидсмо су укључени у прву суђење псоријаза дизајнираним да тестирају рану интервенцију праћену повлачењем лечења. Ступи Студинг је исход пратио након једне године терапије сецукинумаба код људи чија је псоријаза постала озбиљна у року од 12 месеци од развоја.

До краја прве године више од 90% лечених људи виђено је 90% или више смањења озбиљности и ширења болести и шири се³. Лечење је затим повучено; Очекује се да ће исходи у две године бити познати пре краја ове године. Ако битан број људи остане без болести, то би могло имати велике последице када се ова терапија примењује. „Ако рано лечење резултира мањем теретом за болест, онда би то могао бити пут,“ каже Еидсмо.

У међувремену, суђење водичу истражује конусне дозирање након ране интервенције са антителом гуселкумабом. Након ил-23 изгледа још ефикасније од циљања ИЛ17, каже Цонрад – можда зато што је то већа у запаљиву каскаду псоријазе. Иницијални резултати водича показали су да учесници чија је кожа у потпуности рашчистила након ране интервенције да је преполовљена њихова фреквенција дозирања⁴. Коначна фаза водича тестираће комплетну престанак лечења.

Клинички утицај

Ове ране испитивања интервенције већ су промениле лечење псоријазе у клиници. „За пацијенте који брзо добијају озбиљне“, каже Цонрад, „можемо им дати рани приступ овим лековима.“ Рана интервенција потенцијално претвара своју ослабљујућу болест у благи случај који се може контролисати са повременим актуалним третманима.

Иако су клиничка испитивања фокусирала на умерену до тешку псоријазу, људи са благим болестима – најчешћи облик – такође могу имати користи од ране интервенције. У 2022 студији коју је Водио Јован Фрев, дерматолог на Универзитету у Новом Јужном Велсу у Сиднеју, Аустралији, истраживачима је пружио рано лечење антитела људима са гутљајом псоријазе⁵. Овај благи облик псоријазе се обично брзо разрешава, али 30% људи са ИТ напредују до хроничне плоче псоријазе. „Наша студија је показала да можете да интервенишете рано и смањите тај ризик од напредовања“, каже Фрев.

Механизам којим раном интервенцијом смањује ризик од рецидива остаје нејасан. Почетни фокус је пао на Т ћелијама, тип имунолошког ћелије која је одавно повезана са псоријазом. Обично Т ћелије патролирају тело за специфичне пептиде произведене од стране патогена. У псоријази, неке Т ћелије погрешно почните да реагују на сопствене пептиде тела – још увек неидентификовани окидач који је Браун ловио.

Врста Т ћелије позната као резидентна меморија ткива т (т_Рм) ћелија је трајно стационирана у кожи и све је више препозната као кључни играч у псоријази. У клиничким испитивањима терапија антитела, „увек видите смањење ове т_Рм„Ћелије, каже Цонрад. Када лечење престане, ниво т_Рм Ћелије опет лете код људи чија се болесна релава и повратак коже. Т_Рм Ћелије су, дакле, очигледна циља псоријазе. Али постоји расправа о томе да ли је елиминисање њих добра идеја, јер, каже Цонрад, „огромна већина т_Рм (ћелије) у кожи нас штите од патогена „.

А не уништавајући т_Рм ћелије, Браун се нада да ће она моћи да рехабилитује ћелије идентификујући пептиде које не би_Рм Ћелије погрешно прихватају као претњу. „Једном када знамо окидачке пептиде, могли бисмо развити обрнуту вакцинацију која поново едукује имуни систем да се овај пептид може сигурно игнорисати“, објашњава она.

Еидсмо такође циља Т_Рм Ћелије, са фокусом на многе људе са псоријазом који никада не напредују поред благе болести и за које се опције лечења једва побољшале од деведесетих година. „Желео бих да схватим начин да локално манипулише Т_Рм ћелије у благим случајевима „, каже она.

Оживљавање ожиљака

Бацање т_Рм Ћелије нису једини потенцијални пут за ремисију псоријазе, каже Цонрад. Уместо Т ћелијама – део адаптивног имунолошког система – Цонрад је фокусиран на урођени имунитет, еволуционарни древни облик одбране.

Десетљећима је опште разумевање урођеног имунитета било да је то, за разлику од адаптивног имунитета, то није било у стању да научи из претходних патогенских сусрета. Али у протеклих 15 година, ова идеја је преврнута. Научници сада знају да једном урођени имуни систем бори од једног нападача, то се може ефикасније борити са секунде.

Ова урођена могућност имунолошког меморије има директне импликације на псоријазу. У 2017. године истраживачи који су проучавали псоријазу сличну упалу коже у мишевима показали су да је имунолошког меморија у ћелијама коже зване кератиноцити возећи стање⁶. Тим је показао да је имунолошка меморије кератиноцита заснована на епигенетској репрограмирању – молекуларним напоменама на своју ДНК да обележавају гене од одговора на стрес-реакције, искривљавајући њихово хронично упално упадљиво понашање.

Више из Природа Оутлоокс

Епигенетска имунолошка меморија игра кључни део у Псоријаза Релапсе. „Сада знамо“, каже Фрев „, да урођене епигенетске остатке остају присутне чак и након клиничке ремисије псоријатичке болести“ након терапије антитела. „Иако вам је можда потпуно јасно од клиничких болести, још увек постоји неки заостални ожиљак.“

Ово је постепено изградња епигенетског ожиљака која објашњава прозор раног третмана за модификацију на болници, каже Цонрад. „Интервенинг са терапијом антитела рано може спречити такве епигенетске промене или их преокренути“, каже он.

Докази и у том правцу такође. У епигенетској анализи представљена на конференцији о дерматологији у 2023. години, учесници суђења за рано-интервенцију Степин-а који су имали болест мање од годину дана када су се третирали, почело је да је почела да се третирају епигенетско ожиљци у облику метилације ДНК преокрећене на нормалне нивое након 12 месеци. Супротно томе, људи који су имали болест више од пет година имали су израженије епигенетске ожиљке пре третмана, и још увек је имало преостали ожиљак након годину дана антитело терапије⁷.

Можда, са дужим третманом, ово ожиљци би на крају могао да избледе. „Следеће питање можемо ли да додамо нешто поред терапије антитела која директно утиче на епигенетске промене?“ Цонрад каже. Ако други терапеутски може избрисати ове епигенетске маркере, можда ће постати могуће зауставити лечење антитела без покретања псоријатичних раквилатора.

Са више линија истраживања циљајући Т ћелија и урођене имунолошког памћења, следећа деценија би могла да трансформише лечење псоријазе, каже Цонрад. „Пре десет година, мислио сам да нећемо излечити псоријазу у свом животу“, каже он. „Сада, мислим да ћемо моћи да излечимо неке пацијенте у року од деценије.“