Ловци на биоотхреат ухвате опасан ДНК пре него што се направи

Фирме ДНК-синтезе рутински користе -БиоСецурити-Сцреенинг софтвер да бисте осигурали да нехотице не стварају опасне секвенце. Али папир објављен Наука 2. октобра описује потенцијалну рањивост у овом току рада¹.

Детаље о томе како би стратегије дизајна протеина помогле вештачкој интелигенцији (АИ) да заобилазе скрининг софтвер да многе фирме ДНК синтезе користе како би се осигурало да избегну ненамјерно производе секвенце које кодирају штетне протеине или патогене.

Истраживачи су користили приступ од центра цибер-целокупности: „Црвени тим“, у којем један тим покушава да се пробије преко туђе одбране (са својим знањем). Открили су да су неки алати за скрининг нису били спремни да ухвате аи настали протеински секвенце које рекреирају структуру, али не и редослед познатих биоотхреата, каже Ериц Хорвитз, главни научни службеник у Мицрософту у Редмонд-у, у Васхингтону. Ово је врста рањивости нулте дане – она ​​која, у цибер-цибер-целокупном свету, слепим програмерима и корисницима слепих софтвера за слепе за слепе за слепе. „Диверзификоване протеине су у основи летеле технике скрининга“ која су тестирана, каже Хорвитз.

АИ би могао да постави ризик биолошког опоравка од пандемије. Ево како то учинити сигурнијим

Након што програмери закрпа свој софтвер да би решили нову претњу, алати су се наступили много боље, означавајући све, али око 3% злонамерних секвенци у већој покушају.

Подстицај за студију је нагло растућа способност истраживача да креирају нове, прилагођене протеине. Наоружани АИ-алатима као што су РФдиффусион и ПротеинМПНН, истраживачи сада могу измислити протеине да нападну туморе, бране од вируса и разграђују се -Пле-доље. Давид Бакер, биохемичар на Универзитету у Васхингтону у Сијетлу, чији је тим развио и РФдиффусион и -Протеинмпнн, освојио је удео Нобелове награде 2024. године у хемији за његов пионирски рад у овој области.

Али тоодасигни алати могу имати друге употребе – нису све племенито. Неко би могао намерно или случајно створити токсично једињење или патоген, што је ризиколо са многим људима. Мицрософт-ЛЕД пројект има за циљ да спречи ту могућност, фокусирајући се на кључну контролну тачку: синтетизовање ДНК праменова који кодирају ове протеине. Истраживачи су идентификовали празнине у скрининг ризичних секвенци и помогли да је провајдери ДНК-синтезе да их затвори. Али као АИ за напредак дизајна протеина, такође се мора развити одбрана.

Тренутак панике

Хорвитз је одавно препознао да је АИ, као и све технологије, има и добре и лоше апликације. 2023. године, мотивисана забринутошћу због потенцијалне злоупотребе дизајна протеина на бази АИ, он, Бакер и других организовао је радионицу на Универзитету Васхингтон на чекићу одговорне праксе. Хорвитз је питао Бруце Виттманн, примијењени научник у Мицрософту, да створи конкретан пример претње.

Протеини, изграђени од аминокиселина, су радна коре ћелије. Прво су написани на језику ДНК – низ нуклеотида, које означавају А, Ц, Г и Т, чији је наређење дефинисано низ аминокиселина. Да би створили протеин, истраживачи одређују основну нуклеотидну секвенцу, коју шаљу у компанију ДНК – синтеза. Провајдер користи софтвер за скрининг биосигурности (БСС) да тражи сличности између нове секвенце и познатих секвенци забринутости – гена који кодирају, рецимо, токсин. Ако ништа није означено, провајдер ствара тражени ДНК и пошаљите га назад.

Хорвитз и Виттманн желели су да виде како је порозан такви скрининг био. Дакле, Виттманн прилагодио је софтвер за заштиту од отвореног коња АИ за промену аминокиселинске секвенце протеина забринутости, задржавајући своју пресавијену, 3Д облик – и потенцијално, њену функцију. То је еквивалент дизајна протеина у парафразирању казне, каже Виттманн. АИ је дизајнирао хиљаде варијанти. Хорвитз и Виттманн су тада посегли до два провајдера синтезе и затражили их да користе своје БСС алате за тестирање секвенци. Један је био уврнут биознаност у Сан Франциску, Калифорнији, која је користила пријетицу од Баттелле у Колумбу, Охају; Други су интегрисане ДНК технологије (ИДТ) у Цоралвиллеу, Иова, која користи брзи скенер из РТКС ББН технологија у Цамбридгеу, Масачусетс. Резултат: Заиста су алати били порозни.

Јацоб Беал, рачунар на ББН-у, сећа „момента панике“ Гледајући један од алата: „О, Боже, ово само пролази кроз све, попут путера.“

Будући да су открића могла бити опасна у погрешним рукама, тим је почео да их дели са малим кругом људи, укључујући одабир полазника радионице; Званичници из биосеружности америчке владе; и Јамес Дигганс, председавајући међународног конзорцијума синтезе гена (ИгСЦ), коалиција провајдера синтезе, формирана у 2009. години да би се створила и делила стандарда за скрининг и секвенце и купце.

„Резултати студије уоквиривања нису били огроман изненађење“, каже Ницоле Вхеелер, микробиолог, тада на Универзитету у Бирмингхаму, Великој Британији и коаутор извештаја. Али „Студија је данас дала јасан показатељ обима проблема и подаци које бисмо могли да користимо за почетак испитивања и побољшања наших алата за скрининг“.

Хорвитз и Виттманн су тада спровели већу студију. Почели су са 72 протеина забринутости – и токсина и вирусних протеина – и генерисане десетине хиљада варијанти аминокиселинских секвенци. Као и пре, они су водили дизајнерског софтвера у два режима, од којих је једна од тада чувала аминокиселине нетакнута на кључним локацијама. Овај режим је повећао шансу не само да ће протеини задржати функционалност протеина непромењених предложака које су опорављале, али и да их је БСС означавао. Затим су уназад преведени секвенце -амино-киселине у ДНК, које су послали четири БСС провајдере који су били у вежби.

Тим је такође постигао варијанте протеине за предвиђени ризик. Протеини који су премашили праг на две мере сматрали су се опасним. Прво, протеини су требали бити структурно слични (на основу рачунарских симулација) на протеине предлошка. Друго, софтвер је био потребан да има велико поверење у предвиђену структуру, што указује да ће се вјероватно да ће се протеин правилно савити и бити функционалан. Истраживачи никада нису направили токсичне протеине, већ у раду објављеном на препринт сервер биоркив у мају²синтетизовали су неке бенигнене генериране кроз њихов метод дизајна. Открили су да су њихове метрике тачно предвиђене када би варијанта протеина одржала функционалност, сугеришући да би и неке од опасних варијанти протеина била функционална. (Али можда и не много; већина синтетизованих варијанти бенигних протеина била је неактивна.)

Повећана цибер-биосеност за синтезу ДНК

Све у свему, протеина који су Хорвитз и Виттманн сматрали најопаснијим, закрпљеним БСС-ом ухватило је 97%, а задржавање лажне позитивне стопе испод 2,5%.

Диггани, који је такође шеф биолошкости на Твисту, каже да су БСС алате које користе закрпљене на различите начине током Наука Студиј. У једном случају, програмери су користили Виттманнове секвенце да се преиспитују модел машинског учења; У другима су снизили праг статистичког значаја за сличност да се „шири нето“ баве „сада када су знали степен до кога је АИ могао да промени секвенце.

Беал, у ББН-у, каже да се скенер брзог на брзини чини другачије. Пре вежбања Црвеног тима, тражило је тачно утакмице између кратких подземних нуклеотида и низова гена који кодирају протеине забринутости. Након што је закрпљен, скенира тачно подударање само на локацијама за које се зна да су важни за функционалност протеина, омогућавајући безопасно варијације на другом месту. Компанија користи машину за учење да би створила различите нове секвенце које забрињавају, а затим идентификује важне делове својих структура на основу сличности између тих секвенци. Неки од пружатеља услуга од тада су даљње закрпе на основу овог рада.

Редиговани детаљ

Хорвитз и Виттманн су удружили коаутори, укључујући Вхеелер, Диггеанс и Беал, како би написали и делили резултате. Неке колеге сматрају да би аутори требали да дају сваки детаљ, док су други рекли да не би требало да дели ништа. „Наша прва реакција је била,“ било ко на терену знао би како да ради такве ствари, зар не? „“ „Хорвитз каже. „А чак и старији људи су рекли:“ Па, то није баш тачно. “ И тако је то прошло напред и назад. „

На крају су објавили верзију свог белог папира на препринт серверу Биоркиву у децембру, са уклоњеним кључним детаљима. Не описује протеине које су модификоване (тхе Наука Верзија папира их наводи), алате за дизајн који су користили или како су их користили. Такође изоставља одељак о уобичајеним БСС неуспехом и сјајним техникама замкаштву – начини дизајнирања секвенци који неће подићи заставе, већ да производе ДНК праменове који се лако могу модификовати након синтезе да постану опаснији.

За објављену верзију аутори су радили са уредницима часописа да би створили слојеви систем за приступ подацима. Стране се морају пријавити путем међународне биолошке иницијативе и биолошке иницијативе за науку (Иббис) у Женеви. (Подаци о највишем ризику укључују шифру студије.) „Заиста сам узбуђен због тога“, рекао је Тесса Алексанћ, техничка водство у ИББИ-у, рекао је у брифингу за штампу 30. септембра. „Овај управљани програм приступа је експеримент и веома желимо да се развијамо наш приступ.“

„Постоје две заједнице које сваки имају веома добро уземљене принципе које се и овде пријављују и су у супротности једни другима“, каже Беал. У цембер-целовој свету, људи често деле рањивости, тако да се могу широко закрпити; У биолошкој ситуацији, претње су потенцијално смртоносне и тешко је супротставити, па их људи радије држе под омотањима. „Сада смо на месту где се ова два света преклапају.“

Регулација

Чак и ако скрининг алат савршено раде, лоши глумци су и даље могли да дизајнирају и граде опасне протеине. На пример, не постоје закони који захтевају провајдере ДНК-синтезе да наређене налоге. „То је застрашујућа ситуација“, каже Јаиме Иассиф, који води глобални програм биосигурности у иницијативи нуклеарне претње (НТИ), непрофитну организацију у Васхингтону ДЦ. „Не само да није потребно само да је трошкови синтезе ДНК деконенцијално да се деконентирају, а трошкови биолошке циљеве су у основи фиксирани, па су профитне маргине на синтези ДНК прилично танке.“ Да бисте максимизирали профит, компаније би могле да прескоче на скринингу.

У 2020. години НТИ и Светског економског форума организовали су радну групу како би Синтезе Фирмсима организовали радну групу за синтезу. НТИ је почео да гради БСС алат који се зове заједнички механизам, а прошле године се спушта из ИББИС-а, који сада управља алатом. (Вхеелер је био технички олов који га је развио.) Заједнички механизам је бесплатан софтвер отвореног кода који укључује базу података о секвенци и алгоритму који открива сличности између тих секвенци и поднелих. Корисници могу да интегришу више база података и модула анализе како постају доступни.