Ова библиотека за откривање лекова заснована на фрагментима је дизајнирана да буде друштвена | Истраживања

Истраживачи су развили библиотеку фрагмената за откривање лекова која садржи оно што они описују као ‘друштвене’ тродимензионалне фрагменте. Ови фрагменти садрже функционалне групе које медицинским хемичарима олакшавају трансформацију почетних погодака у одржива једињења олова. Поред тога, тродимензионалност фрагмената значи да они могу омогућити истраживање претходно недовољно истражених региона хемијског простора.

Откривање лекова засновано на фрагментима постало је популарно 1990-их и сада је успостављен приступ за идентификацију погођених молекула у раним фазама развоја лекова. Библиотеке фрагмената су традиционално биле насељене равним, дводимензионалним молекулима. Међутим, расте интересовање за стварање библиотека тродимензионалних фрагмената, који нуде ширу покривеност хемијског простора и могу се селективније ангажовати са протеинским циљевима, потенцијално смањујући ефекте ван циља.

Петер О’Бриен, са Универзитета Јорк у Великој Британији, и колеге су у прошлости развили тродимензионалне библиотеке фрагмената. Међутим, открили су да су многи од одабраних фрагмената захтевали синтезе у више корака и да су били изазовни за разраду, посебно на позицијама које нису функционалне групе које су вероватно укључене у везивање протеина. Заиста, пре неколико година, истраживачи у Астек Пхармацеутицалс-у идентификовали су разраду фрагмената као кључно уско грло у транзицији са поготка фрагмената на оловна једињења и развили концепт друштвености фрагмената.²

Сада, О’Бриен радећи са колегама научницима из Иорка и Астека, као и Пфизер, АстраЗенеца, Верналис, Ели Лилли су дизајнирали и синтетизовали библиотеку различитих облика, али друштвених 3Д фрагмената. Библиотека се састоји од 58 фрагмената, од којих су 53 нове структуре, од којих је свака изграђена око цикличног оквира као што је циклопентан, пиролидин, пиперидин, тетрахидрофуран или тетрахидропиран. Сваки фрагмент укључује ароматични или хетероароматични прстен за повећање потенцијала за интеракције протеина и придржава се ‘правила три’, како би се осигурало да фрагменти остану мали и довољно растворљиви да се слабо, али специфично везују за биолошке мете. Да би генерисали библиотеку, истраживачи су користили три синтетичке методологије за генерисање 16 малих фрагмената. Модификујући функционалне групе оригиналних фрагмената, тим је синтетизовао још 42 структурно и хемијски разнолика 3Д фрагмента.

О’Бриен понавља да се проблеми са библиотекама фрагмената обично јављају током оптимизације хит-а. Он каже да их је сарадња са колегама из индустрије инспирисала да користе једноставне синтетичке методологије како бисмо „ако добијемо погодак фрагмента, могли да користимо ту методологију брзо и ефикасно да направимо аналоге“.

Истраживачи су прегледали већину библиотеке у односу на низ терапеутских циљева у објекту КСЦхем у Диамонд Лигхт Соурце. Фрагменти из библиотеке су валидирани у главној протеази Сарс-ЦоВ-2 и неструктурном протеину 3, као и хуманој гликозилтрансферази МГАТВ, ензиму повезаном са агресивним метастатским карциномима.

Медицински хемичар Мери Велдон са Универзитета Данди, Велика Британија, која је докторирала код О’Брајена, али није била укључена у ово истраживање, сматра да је „аспект друштвености овог рада заиста важан“, објашњавајући да често када истраживачи пронађу погодак, развијање га у олову укључује компликовану синтезу и овај рад би могао да омогући много бржи погодак да доведе до оптија.

О’Бриен каже да његов тим такође развија библиотеке фрагмената које комбинују дводимензионалне поготке фрагмената са тродимензионалним градивним блоковима – стратегија која је већ показала обећање за инхибиторе киназе.³