Истраживачи у Рутгерс Хеалтх и сарадничким институцијама открили су зашто широко коришћени лек против леукемије на крају престаје да помаже већини пацијената и такође су идентификовали могућу стратегију за преокретање ове отпорности.
Тим је утврдио протеин који омогућава ћелијама рака да мењају облик својих митохондрија, структура које стварају ћелијску енергију. Ово ремоделирање штити ћелије од венетоклакса (бренд, Венцлекта), уобичајене терапије за акутну мијелоичну леукемију која често постаје мање ефикасна током времена.
Када су научници блокирали овај протеин код мишева који су носили људску акутну мијелоидну леукемију, експериментална једињења су обновила активност венетоклакса и продужила преживљавање животиња.
Студија, објављена у Сциенце Адванцеснаглашава неочекивани облик резистенције на лекове и нуди потенцијални нови правац за лечење једног од најсмртоноснијих карцинома крви код одраслих.
Како измењене митохондрије помажу ћелијама леукемије да преживе
„We found that mitochondria change their shape to prevent apoptosis, a type of cell suicide induced by these drugs,“ said senior study author Christina Glytsou, an assistant professor at Rutgers’ Ernest Mario School of Pharmacy and Robert Wood Johnson Medical School and a member of the Rutgers Cancer Institute’s Pediatric Hematology and Oncology Research Center of Excellence (NJPHORCE).
Венетоклакс може многе пацијенте са акутном мијелоидном леукемијом гурнути у ремисију изазивањем смрти ћелија рака. Међутим, скоро сви пацијенти на крају развију отпор. Петогодишња стопа преживљавања остаје 30 одсто, а болест однесе око 11.000 живота у Сједињеним Државама сваке године.
ОПА1 идентификован као кључни покретач отпора
Путем електронске микроскопије и генетских екрана, Глицоуов тим је утврдио да ћелије леукемије отпорне на лечење производе необично велике количине ОПА1, протеина који организује унутрашњу структуру митохондрија. Ћелије са повишеним ОПА1 развијају чврсто збијене, бројније наборе у својим митохондријалним мембранама, познате као кристе, које заробљавају цитохром ц. У нормалним условима, цитокром ц бежи из митохондрија да би покренуо ћелијску смрт.
Истраживачи су потврдили ове налазе у узорцима пацијената са леукемијом. Појединци који су имали релапс након терапије имали су значајно уже кристе од новодијагностикованих пацијената, при чему су се најдраматичније разлике појавиле код оних који су претходно лечени венетоклаксом.
Блокирање ОПА1 враћа осетљивост на лекове
Да би се утврдило да ли би инхибиција овог структурног преобликовања могла да поврати одговор на лечење, тим је тестирао два експериментална инхибитора ОПА1. Код мишева којима су пресађене ћелије хумане леукемије, додавање инхибитора ОПА1 венетоклаксу је најмање удвостручило време преживљавања у поређењу са самим венетоклаксом.
Комбиновани приступ је био ефикасан код вишеструких подтипова леукемије, укључујући оне са мутацијама п53 које су обично повезане са лошим исходима и јаком резистенцијом на лекове.
Додатне слабости откривене у отпорним ћелијама
Резултати такође сугеришу да инхибитори ОПА1 могу имати користи од обнављања стандардних путева ћелијске смрти. Експерименти су показали да се ћелије којима недостаје ОПА1 у великој мери ослањају на хранљиви глутамин и постају подложне фероптози, облику ћелијске смрти изазване гвожђем који је резултат оштећења липида.
Важно је да су студије на мишевима показале да ова једињења не ометају нормалан развој крвних зрнаца, што је неопходно када се разматрају нови третмани леукемије за људе.
Рад у раној фази са широким потенцијалом
Истраживање је и даље у раној фази. Инхибитори ОПА1, које су креирали сарадници на Универзитету у Падови у Италији, и даље су једињења олова и захтеваће даље усавршавање пре него што почне клиничко тестирање.
„Још има времена да се прође“, рекао је Глицоу, напомињући да ће можда бити потребна трећа генерација једињења да би се побољшала растворљивост и друга својства лека.
Упркос томе, Глитсоу верује да овај рад указује на обећавајући терапеутски правац за тврдоглаве случајеве леукемије и могуће и друге врсте рака. Такође је члан истраживачких програма за фармакологију и метаболизам рака и имунологију Института за рак.
ОПА1 је прекомерно изражен у неколико типова рака и повезан је са лошим исходима и отпорношћу на терапију код рака дојке, рака плућа и других малигнитета.
Институт за рак Рутгерс, у партнерству са РВЈБарнабас Хеалтх, једини је Свеобухватни центар за рак у Њу Џерсију који је одредио Национални институт за рак.
