Да ли ће успешни лекови против гојазности направити револуцију у лечењу зависности?

Прошлог априла, неуронаучница Сју Григсон примила је е-маил од човека у коме је детаљно описана његова дугогодишња борба да се ослободи зависности – прво о опиоидима, а затим о самим лековима који би му помогли да престане.

Човек је налетео на Григсоново истраживање, сугеришући да би одређени лекови против гојазности могли да помогну у смањењу зависности пацова од лекова као што су хероин и фентанил. Одлучио је да поново покуша да престане, овог пута док је узимао семаглутид, популарни лек ГЛП-1 познатији као Оземпиц. „Тада ми је писао“, каже Григсон, који ради на Медицинском колеџу Државног универзитета Пенсилваније у Хершију. „Рекао је да је по први пут у свом одраслом животу био без дроге и алкохола.

Зашто се чини да лекови за гојазност лече толико других болести?

Приче попут ове брзо су се шириле у последњих неколико година, путем интернет форума, клиника за мршављење и наслова вести. Они описују људе који узимају дијабетес и лекове за мршављење, као што су семаглутид (који се такође продаје као Вегови) и тирзепатид (који се продаје као Моуњаро или Зепбоунд) који се изненада пронађу у стању да се изборе са дугогодишњом зависношћу од цигарета, алкохола и других дрога. А сада, клинички подаци почињу да их подржавају.

Раније ове године, тим предвођен Кристијаном Хендершотом, психологом који сада ради на Универзитету Јужне Калифорније у Лос Анђелесу, известио је у значајном рандомизованом испитивању да недељне ињекције семаглутида смањују потрошњу алкохола¹ — кључна демонстрација да ГЛП-1 лекови могу да промене понашање зависности код људи са поремећајем употребе супстанци. Више од десетине рандомизованих клиничких студија које тестирају лекове ГЛП-1 на зависност су сада у току широм света, а неки резултати се очекују у наредних неколико месеци.

Неуронаучници, у међувремену, раде на томе како лекови за мршављење сузбијају зависност делујући на хормонске рецепторе у регионима мозга који контролишу жудњу, награду и мотивацију. Они су открили да ГЛП-1 терапије помажу у отупљивању нагона за алкохолом, опиоидима, никотином и кокаином кроз неке од истих можданих путева који такође потискују знаке глади и преједање. „На крају крајева, неуробиолошки систем који се активира награђујућим супстанцама — храном, сексом, лековима, рокенролом — то је исти систем“, каже Роџер Мекинтајер, психофармаколог са Универзитета у Торонту у Канади. А неки истраживачи тестирају да ли, утичући на мождане кругове повезане са наградом, лекови могу помоћи и код деменције и депресије.

Лекови против гојазности нису увек заувек. Шта се дешава када одустанете?

Истраживање је још у раној фази, упозоравају научници. „Прво морамо да сазнамо да ли је ефикасан и безбедан“, каже В. Кајл Симонс, специјалиста за неуроимаџинг са Државног универзитета Оклахома у Тулси, који води испитивање ГЛП-1 за смањење алкохола.

Али неки истраживачи и лекари су узбуђени. Ниједна истински нова класа лекова против зависности деценијама није добила одобрење регулатора, каже Елисабет Јерлхаг Холм, биолог за болести зависности са Универзитета у Гетеборгу у Шведској. Ако се ГЛП-1 лекови покажу ефикасним у већим испитивањима, каже она, „то је револуција“.

Лабораторија у центру пажње

Требало је неколико година да се створи тренутна бука око ГЛП-1 лекова у медицини зависности. Истраживачи су их првобитно развили за контролу шећера у крви код људи са дијабетесом типа 2 опонашањем хормона ГЛП-1. Убрзо је постало јасно да лекови могу да обуздају апетит и такође подстичу губитак тежине. Они делују на хормонске рецепторе који се налазе у панкреасу и цревима – где помажу у регулисању шећера у крви и сигнализирају ситост – али и у кључним регионима мозга који контролишу награду и мотивацију, смањујући потребу за укусном, калоријском храном.

Почетком 2010-их, Јерлхаг Холм се питао да ли лекови могу да отупе друге пориве. Објавила је три радове који показују да могу умањити жудњу код пацова и мишева навучених на алкохол²никотин³ и стимуланси као што су амфетамин и кокаин⁴. Показао је и њен тим⁵ да ГЛП-1 терапија може смањити понашање животиња које личи на рецидив, што је када се људи враћају дрогама након периода апстиненције.

Ипак, њена открића једва да су регистрована међу истраживачима зависности, каже она, а ни фармацеутске компаније нису показале интересовање. „Дуго сам био сасвим сам“, каже Јерлхаг Холм.

Али Лоренцо Леггио, лекар-научник са америчког Националног института за здравље у Балтимору, Мериленд, приметио је рад. Такође је пратио трагове да ГЛП-1 може утицати на понашање зависности и 2015. године удружио је снаге са Јерлхагом Холмом како би открио прве доказе о повезаности између хормонске и алкохолне зависности код људи. Тим је открио да је уобичајена варијанта гена рецептора ГЛП-1 повезана са већим конзумирањем алкохола⁶.

Користећи постмортем људско мождано ткиво, Леггиова лабораторија је касније показала да људи са поремећајем употребе алкохола имају повишене нивое ГЛП-1 рецептора у кључним регионима мозга који су повезани са наградом.⁷. Леггио сумња да ово одражава адаптивни одговор: алкохол умањује производњу ГЛП-1 у телу, и тако мозак појачава експресију рецептора хормона како би сачувао осетљивост на њега у круговима који управљају наградом и мотивацијом.

Ови резултати, заједно са све већим бројем студија на животињама, учврстили су везу ГЛП-1 са зависничким понашањем. Ипак, тек у мају 2023. прича је избила у очи јавности. Атлантик магазин је објавио чланак о људима који су узимали семаглутид који су рекли да је њихова жеља за пушењем или пићем избледела. ‘Да ли су научници случајно измислили лек против зависности?’ био је насловљен. „То је дефинитивно била прекретница“, каже Леггио, који је изненада добио позиве од новинара.

Међутим, првих неколико ригорозних испитивања имало је углавном разочаравајуће резултате. Студија из 2022. у Данској, коју је водио психијатар Андерс Финк-Јенсен са Универзитета у Копенхагену, открила је да недељни третман ексенатидом — једињењем ГЛП-1 „прве генерације“ који се користи од 2005. за лечење дијабетеса, али никада није одобрен за губитак тежине — није значајно смањио број дана обилног пијења код људи којима је дијагностикована зависност од алкохола.⁸. Испитивање из 2023. у Швајцарској такође је показало да дулаглутид, још један старији лек ГЛП-1, није помогао људима да оставе пушење⁹.

Како лекови за гојазност утишају ‘шум хране’ у мозгу

Али други резултати сугеришу да би лекови могли имати ефекта. На суђењу¹⁰ укључујући 20 људи са поремећајем употребе опиоида, предвођених Григсоном и психологом Скотом Бансом, такође са Државног универзитета Пенсилваније, третман лираглутидом — још једним леком прве генерације ГЛП-1 — смањио је жудњу за опиоидима за отприлике 40%. А када је Финк-Јенсенов тим користио функционалну магнетну резонанцу (фМРИ) да би погледао мозгове људи који су узимали ексенатид у свом клиничком испитивању, видели су пригушену активност у регионима везаним за награду када су учесници гледали слике алкохолних пића.⁸.

Али лекови прве генерације тестирани у овим прелиминарним студијама су много мање моћни од агенаса као што су семаглутид или тирзепатид. Ова једињења друге генерације се чвршће везују за ГЛП-1 рецептор, остају активна у телу дуже и показују веће предности у низу здравствених стања. Дакле, да ли би ови најновији лекови могли да промене понашање људи који се боре са злоупотребом супстанци?

Отупљивање зујања

То је оно што истраживачи сада испитују у низу клиничких испитивања са жарко очекиваним резултатима. Финк-Јенсен и његове колеге су већ тестирали да ли висока доза семаглутида одобрена за губитак тежине може смањити унос алкохола код 108 особа са поремећајем употребе алкохола и гојазношћу, у клиничком испитивању које је завршено раније ове године. Он каже да би резултати требало да буду објављени почетком 2026. године.

Стижу десетине нових лекова против гојазности: ово су они које треба гледати

У међувремену, у Сједињеним Државама, Леггио и Симмонс су сваки од водећих независних, али координисаних рандомизованих испитивања у којима се тестира убризгани семаглутид код умерено до јако пијаних особа које испуњавају дијагностичке критеријуме за проблематичну употребу алкохола. Леггиово испитивање ће укључити 52 особе и тестирати високу дозу Вегови облика лека, док Симмонсово испитивање, које укључује 80 људи, тестира нижу дозу Оземпица, који се обично преписује за дијабетес. Психолог Џозеф Шахт са медицинског кампуса Универзитета Колорадо Аншуц у Аурори водио је сопствено испитивање алкохола са оралном верзијом семаглутида (који се продаје као Рибелсус). Координирајући своје напоре, три тима се надају да ће раздвојити како разлике у дози и испоруци утичу на исходе.

Шахт каже да би пилуле, иако мање потентне од ињекција, могле да буду привлачније људима са зависношћу од алкохола, од којих многи такође имају историју употребе дрога за ињекције као што је фентанил. „Могу бити стидљиви око игала, јер је то знак везан за употребу дрога убризгавањем“, каже он.

У свим овим испитивањима семаглутида за зависност од алкохола, истраживачки тимови такође користе фМРИ за снимање снимака мозга пре и после како би показали како лек мења одговоре на упите везане за алкохол, као што су пића или фотографије. Ово би могло да открије да ли и како лек ремети нагон мозга за алкохолом – осећај ‘жеље’ који тражи награду и који подстиче зависност. Резултати снимања такође могу показати обрасце мождане активности који су чешћи код људи који имају користи од терапије ГЛП-1 него код оних који немају. „То би нам могло помоћи да боље разумемо за кога лек најбоље делује“, каже Симонс.

Анатомија награде

Истраживачи већ састављају слику о томе како ГЛП-1 лекови делују на систем награђивања мозга. Они знају из животињских модела да супстанце које награђују – алкохол, никотин, опиоиди, храна – активирају слична нервна кола. Ово повезује дубоке мождане структуре као што је вентрална тегментална област, одакле потичу неурони који синтетишу неуротрансмитер допамин, са нуцлеус аццумбенс, где сигнали допамина стижу и региструју се као задовољство. Нормално, сваки гутљај, удах или ударац шаље трзај награђивања допамина кроз ово коло, учећи мозак да жели више и појачавајући зависничко понашање.

ГЛП-1 рецептори седе на неуронима широм ове мреже и, када се активирају, сматра се да смањују проток допамина и других хемијских порука како би награђивана искуства била мање убедљива. Када лекови као што је семаглутид опонашају ГЛП-1, они отупљују допамински одговор и принуда да се понови понашање зависности нестаје.

Реакције на стрес такође долазе у обзир, показују студије на животињама. Када лекови активирају ГЛП-1 рецепторе у регионима мозга као што је амигдала, они помажу да се пригуши налет хормона стреса који прате анксиозност, повлачење и жудњу. Ова двострука акција – смиривање и порива и нелагоде – могла би помоћи да се објасни зашто се чини да терапије смањују не само потрошњу, већ и рецидив, барем код глодара.