Ћелије се често сусрећу са условима који их могу оштетити или чак довести до смрти ћелије. Да би наставили да функционишу, морају брзо да прилагоде који су гени активни како би могли да се заштите. Ћелије рака се суочавају са још интензивнијим изазовима јер је окружење око тумора често оштро и нестабилно. Упркос томе, успевају да цветају активирањем генских програма који подржавају већи раст тумора и способност ширења на нове делове тела.
До сада је било нејасно како ћелије рака трансформишу стресно окружење у предност. Истраживачи у Рокфелеру су сумњали да ће одговор доћи из разумевања како ћелијска транскрипциона машина открива ове услове и помера своју активност. Њихов рад је сада идентификовао молекуларни прекидач унутар ћелија рака дојке који преусмерава активност гена ка толеранцији на стрес и ширењу тумора.
Студија, објављена у Природна хемијска биологијауказује на могући нови терапеутски циљ.
„Овај раније непознат механизам на нивоу транскрипције помаже ћелијама рака да преживе стресне услове, тако да би његово циљање могло пореметити кључни механизам преживљавања на који се неки канцери ослањају“, каже први аутор Ран Лин, научни сарадник из Лабораторије за биохемију и молекуларну биологију на Универзитету Рокфелер. „То је још један пример како основна истраживања могу отворити обећавајуће терапијске путеве.“
„Открили смо да је овај молекуларни прекидач посредован генеричким комплексом транскрипције који је нормално потребан за све гене који кодирају протеине“, каже Роберт Роедер, шеф лабораторије. „Али оно што је било најнеочекиваније је да се његове појединачне подјединице могу пренамијенити за неколико физиолошких функција – укључујући функцију која омогућава ћелијама рака да преживе и расту у окружењима високог стреса.“
Кључни играчи за транскрипцију и улога МЕД1
РНК полимераза ИИ, такође названа Пол ИИ, је ензим одговоран за транскрипцију гена који кодирају протеине у еукариотским ћелијама. Роедер је првобитно открио Пол ИИ, и он често ради заједно са комплексом Медиатор, великим коактиватором састављеним од 30 подјединица, како би покренуо прве кораке транскрипције. Додатна прилагођавања резултујуће РНК могу се десити путем пост-транскрипционих модификација, које даље утичу на експресију гена.
Једна важна медијаторска подјединица је МЕД1. Потребан је за транскрипцију Пол ИИ у многим типовима ћелија, укључујући рак дојке позитиван на естрогенски рецептор (ЕР+ БЦ), који је једна од најчешћих категорија рака дојке.
Роедерова лабораторија је раније показала да интеракције између естрогенских рецептора и МЕД1 снажно активирају експресију гена у ЕР+ БЦ. У неким случајевима, ова интеракција може чак смањити ефикасност лекова против рака. Ови ранији налази навели су Лина да се запита да ли МЕД1 такође може подржати преживљавање ћелија рака када су ћелије под стресом.
Истраживање МЕД1 и ацетилације
Лин је почео испитивањем да ли МЕД1 пролази кроз ацетилацију. Ацетилација укључује додавање ацетил групе протеину, а ова хемијска модификација може да промени начин на који протеини функционишу. Научници све више препознају утицај ацетилације на раст тумора, ширење рака и отпорност на лечење.
Када је Лин потврдио да је МЕД1 ацетилиран, истражио је како ова модификација утиче на његову активност током стресних услова. Истраживачи су изложили ћелије неколико врста стреса, укључујући хипоксију (недостатак кисеоника), оксидативни стрес и топлотни стрес.
Одговор на стрес кроз деацетилацију
Тим је открио да током стреса протеин познат као СИРТ1 уклања ацетил групе из МЕД1. Овај процес, који се назива „деацетилација“, омогућава МЕД1 да се ефикасније сарађује са Пол ИИ, повећавајући потенцијал за активирање заштитних гена.
Да би даље тестирали овај механизам, истраживачи су конструисали верзију МЕД1 којој недостаје шест специфичних места за ацетилацију, што га је учинило неспособним за ацетилацију. Затим су ставили овај модификовани протеин у ЕР+ ћелије рака дојке где је природни МЕД1 уклоњен коришћењем ЦРИСПР-а.
Резултати су били јасни: да ли је МЕД1 деацетилован због стресних услова или зато што једноставно није могао да се ацетилира, исход је био исти. Ћелије рака дојке које садрже деацетиловани МЕД1 произвеле су туморе који су расли брже и показали већу отпорност на стрес.
Регулаторни прекидач повезан са растом тумора
„Наш рад открива да ацетилација и деацетилација МЕД1 делују као регулаторни прекидач који помаже ћелијама рака да репрограмирају транскрипцију као одговор на стрес, подржавајући и преживљавање и раст“, каже Лин. „Код рака – посебно код ЕР+ рака дојке – овај пут се може кооптирати или интензивирати како би подржао абнормални раст и преживљавање. Надамо се да ће ови увиди информисати будући развој лекова, посебно за рак дојке и могуће друге малигне болести које се ослањају на репрограмирање гена изазвано стресом.“
„Чини се да је овај регулаторни пут МЕД1 део шире парадигме у којој ацетилација регулише факторе транскрипције“, додаје Роедер. „Наш ранији рад на п53 помогао је да се успостави тај принцип. Наставак испитивања ових основних механизама је оно што нам омогућава да идентификујемо путеве који се евентуално могу искористити у терапеутске сврхе.“
