Истраживачи су истакли специфичне области људског генома које су необично подложне генетским променама. Ове измењене сегменте могу наследити будуће генерације и имају важне импликације на то како научници истражују генетику и болести.
Рањиви региони се налазе на почетку гена, познати као места почетка транскрипције. Ово су тачке где ћелија почиње да копира ДНК у РНК. Према студији објављеној 26. новембра у Натуре Цоммуницатионс, првих 100 парова база након ове почетне тачке доживљавају мутације по стопи 35% већој од очекиване случајно.
„Ове секвенце су изузетно склоне мутацијама и сврставају се међу функционално најважније регионе у целом људском геному, заједно са секвенцама које кодирају протеине“, објашњава др Донате Вегхорн, дописни аутор студије и истраживач у Центру за геномску регулацију у Барселони.
Рани развој и мозаичне мутације
Истраживачки тим је открио да многе од ових додатних мутација настају убрзо након зачећа током најранијих кругова поделе ћелија у ембриону. Ове промене, познате као мозаичне мутације, појављују се само у неким ћелијама, а не у целом телу. Због ове неравномерне дистрибуције, жариште је дуго времена остајало неоткривено.
Родитељ може да носи мозаичне мутације које доприносе болести без показивања симптома, јер само део њиховог ткива садржи промену. Упркос недостатку симптома, они и даље могу да пренесу ове мутације кроз јаја или сперму. Дете које наследи једну од ових мозаичких мутација имаће је у свакој ћелији, што може довести до здравствених проблема.
Анализа генома великих размера открива обрасце мутација
Да би дошли до овог открића, истраживачи су испитали почетна места транскрипције на 150.000 генома из УК Биобанк и 75.000 генома из Геноме Аггрегатион Датабасе (гномАД). Затим су упоредили своје налазе са подацима из једанаест породичних студија које су пружиле детаљне информације о мозаичким мутацијама.
Њихова анализа је показала да многа места почетка гена у геному акумулирају више мутација него што се очекивало. Када су пажљивије погледали, открили су да се највећа концентрација ових вишка мутација догодила у почетним регионима гена укључених у рак, функцију мозга и абнормални развој удова.
Студија сугерише да су ове мутације вероватно штетне. Тим је приметио јаку концентрацију мутација у близини почетних места када је испитивао изузетно ретке варијанте, које обично представљају недавне промене. Тај вишак је постао мањи у старијим, чешћим варијантама, што указује да природна селекција постепено уклања ове мутације. Породице које носе такве мутације, посебно у генима повезаним са функцијом мозга или раком, мање су вероватно да ће их пренети даље. Током више генерација, ове мутације имају тенденцију да нестану.
Зашто је мутационим моделима потребно прилагођавање
Избегавање лажних закључака и проналажење пропуштених трагова
Налази истичу потенцијални извор грешке у мутационим моделима. Ови алати процењују колико би мутација требало да се појави у датом делу генома ако се ништа необично не дешава. Клиничари користе ту основну линију да одреде које мутације заслужују даљу пажњу.
Пошто места почетка транскрипције природно акумулирају више мутација него што је раније било препознато, очекивана основна линија за ове регионе је већа него што тренутни модели претпостављају. То значи да ће генетичари морати да ажурирају своје алате како би избегли погрешно тумачење резултата.
„Ако модел не зна да је овај регион природно богат мутацијама, могао би очекивати, рецимо, 10 мутација, али посматрати 50. Ако је тачна основна линија 80, онда 50 значи мање од очекиваног и знак је да се штетне промене уклањају природном селекцијом. Потпуно бисте пропустили важност тог гена“, објашњава др Вегхорн.
Ови увиди такође утичу на генетске студије које траже само мутације које се појављују код детета, али не и код оба родитеља. Иако овај приступ функционише за мутације присутне у свакој ћелији, он не успева да ухвати мозаичне мутације које се појављују у мешавини ткива. Као резултат тога, неки важни фактори који доприносе болести могу бити занемарени.
„Постоји слепа тачка у овим студијама. Да би се ово заобишло, могли бисмо погледати обрасце појављивања мутација како би се открило присуство мозаичких мутација. Или поново погледати податке и поново погледати одбачене мутације које се јављају у близини почетка транскрипције гена на које је најјаче погођена жариште“, каже др Вегхорн.
Зашто су локације Гене Старт толико склоне мутацијама
Нови извор мутација
Студија описује процес транскрипције као брз и хаотичан. Молекуларна машинерија ћелије често паузира и наставља активност близу почетне тачке, а понекад почиње да копира у оба смера. Истовремено, могу се формирати привремене структуре које остављају сегменте ДНК изложене потенцијалном оштећењу.
Према ауторима, ови моменти нестабилности чине места почетка транскрипције посебно рањивим током брзих деоба ћелија које се дешавају убрзо након зачећа. Иако ћелије обично могу да поправе ове проблеме, притисак да се брзо расте доводи до тога да неке мутације остају као мали ожиљци на геному.
Налази откривају важан елемент који недостаје у разумевању како се мутације формирају. Познати узроци као што су грешке у репликацији или ултраљубичасто оштећење документовани су деценијама. „Проналажење новог извора мутација, посебно оних које утичу на људску заметну линију, се не дешава често“, закључује др Вегхорн.
