Нови лек би могао да заустави Алцхајмерову болест пре него што почне губитак памћења

У новој студији, научници са северозапада идентификовали су раније непознату високо токсичну подврсту амилоидних бета олигомера – токсичне групе пептида – за које се чини да изазивају неколико најранијих промена у мозгу, укључујући неуронску дисфункцију, упалу и активацију имуних ћелија.

Експериментални лек, једињење малих молекула названо НУ-9, смањило је овај токсични амилоидни бета олигомерподтип и драматично смањило штету коју узрокује на мишјем моделу Алцхајмерове болести. Бавећи се овим променама на почетку Алцхајмерове болести, истраживачи се надају да би НУ-9 потенцијално могао да спречи, или значајно одложи, каскаду токсичних догађаја који на крају уништавају неуроне.

Налази указују на потенцијалну нову стратегију за циљање болести у њеним најранијим стадијумима – пре него што се когнитивни пад и други исцрпљујући симптоми завладају.

Студија ће бити објављена 18. децембра у часопису Алцхајмерове болести и деменције: Тхе Јоурнал оф тхе Алзхеимер’с Ассоциатион.

„Алцхајмерова болест почиње деценијама пре него што се појаве њени симптоми, са раним догађајима као што су токсични амилоидни бета олигомери који се акумулирају унутар неурона и глијалних ћелија које постају реактивне много пре него што губитак памћења буде очигледан“, рекао је Даниел Кранц из Нортхвестерна, први аутор студије. „У време када се симптоми појаве, основна патологија је већ узнапредовала. Ово је вероватно главни разлог зашто су многа клиничка испитивања неуспешна. Почињу сувише касно. У нашој студији давали смо НУ-9 пре појаве симптома, моделирајући овај рани, пре-симптоматски прозор.“

Кранц је недавно докторирао. дипломирао је на програму Интердисциплинарних биолошких наука (ИБиС) на Нортхвестерн’с Веинберг Цоллеге оф Артс анд Сциенцес, где га саветује одговарајући аутор Вилијам Клајн. Стручњак за Алцхајмерову болест, Клајн је професор неуробиологије у Вајнбергу и суоснивач компаније Ацумен Пхармацеутицалс, која је развила терапеутско моноклонско антитело које је тренутно у клиничким испитивањима које циља на подтип амилоидних бета олигомера идентификованих у студији. Рицхард Силверман, кључни коаутор студије, изумео је НУ-9. Силверман, који је претходно измислио прегабалин (Лирица) за лечење фибромиалгије, нервног бола и епилепсије, професор је Патрик Г. Рајан/Аон на Вајнберговом одељењу за хемију и оснивач Акава Тхерапеутицс, стартуп компаније која комерцијализује НУ-9 (сада се зове АКВ9).

Обећање НУ-9

Замишљен пре око 15 година, НУ-9 се појавио као део Силвермановог вишегодишњег напора да открије једињење малог молекула које би могло да спречи накупљање токсичних протеинских агрегата у неуродегенеративним болестима. До 2021. године, НУ-9 је показао ефикасност на животињским моделима амиотрофичне латералне склерозе (АЛС), уклањајући токсичне СОД1 и ТДП-43 протеине и враћајући здравље горњим моторним неуронима. Године 2024. добила је одобрење америчке Управе за храну и лекове да започне клиничка испитивања АЛС-а на људима.

Раније ове године, Силверман, Клеин и Кранз су показали да НУ-9 такође може ефикасно да лечи Алцхајмерову болест. У претходној студији, НУ-9 је показао да може да очисти токсичне амилоидне бета олигомере у можданим ћелијама узгојеним у лабораторији из хипокампуса, региона који је критичан за учење и памћење.

„И код АЛС-а и код Алцхајмерове болести, ћелије пате од накупљања токсичних протеина“, рекао је Клајн. „Ћелије имају механизам да се отарасе ових протеина, али се оштећују код дегенеративних болести као што су АЛС и Алцхајмерова болест. НУ-9 спасава пут који спасава ћелију.“

Рана интервенција

Да би даље истражио потенцијал лека у лечењу Алцхајмерове болести, тим је желео да процени његову ефикасност у заустављању најраније штете. У новој студији, истраживачи су дали НУ-9 пре-симптоматском мишјем моделу Алцхајмерове болести. Мишеви су примали дневну оралну дозу током 60 дана.

Резултати су били запањујући. НУ-9 је значајно смањио рану реактивну астроглиозу, инфламаторну реакцију која обично почиње много пре појаве симптома. Број токсичних амилоидних бета олигомера везаних за астроците (звездасте мождане ћелије које штите неуроне и контролишу упалу) такође је опао. А абнормални облик протеина ТДП-43 – обележје неуродегенеративних болести које је повезано са когнитивним оштећењима – нагло се смањио.

„Ови резултати су запањујући“, рекао је Клајн. „НУ-9 је имао изванредан ефекат на реактивну астроглиозу, која је суштина неуроинфламације и повезана са раном фазом болести.“

Побољшања су обухватила више региона мозга, што указује да НУ-9 има антиинфламаторни ефекат на цео мозак.

Скривени кривац

Истражујући ефекте НУ-9 на предсимптоматски модел миша, истраживачки тим је пронашао неочекиваног кривца. Деценијама су научници сматрали амилоид бета олигомере токсичнијим од већих амилоидних бета фибрила који формирају плакове, који се појављују касније код Алцхајмерове болести. Али нису сви амилоидни бета олигомери исти. Северозападни научници су открили један јединствено проблематичан подтип.

„Идентификовали смо посебан подтип амилоидног бета олигомера који се појављује унутар неурона и на оближњим реактивним астроцитима врло рано у болести“, рекао је Кранз. „Потенцијално делује као покретач ране Алцхајмерове патологије.“

Зове се АЦУ193⁺ пошто га детектује антитело АЦУ193, подтип се рано појављује унутар неурона под стресом, открили су научници. Затим се чини да ови олигомери мигрирају на површине оближњих астроцита. Када је АЦУ193⁺ олигомери се закаче за астроците, могу изазвати каскаду запаљења која се шири по мозгу, много пре него што почне губитак памћења.

Потенцијална профилакса

НУ-9 је циљао и драматично смањио овај подтип, што сугерише да лек може бити посебно вредан у најранијим фазама Алцхајмерове болести, када је интервенција најефикаснија. Смањењем овог подтипа, НУ-9 би потенцијално могао да спречи активацију астроцита.

Иако служе као главни одговори мозга, астроцити постају деструктивни када се гурну у реактивно стање. Ово деструктивно понашање оштећује синапсе, ослобађа инфламаторне молекуле и убрзава неуродегенерацију. Заустављање овог процеса може бити један од најмоћнијих начина да се успори напредовање Алцхајмерове болести.

Кранц и Силверман су упоредили стратегију са приступима ране интервенције за превенцију рака и срчаних болести.

„Већина људи је навикла да прати ниво холестерола“, рекао је Силверман. „Ако имате висок холестерол, то не значи да ћете ускоро имати срчани удар. Али време је да узмете лекове за снижавање нивоа холестерола како бисте спречили да се тај срчани удар догоди низ пут. НУ-9 би могао да игра сличну улогу. Ако неко има биомаркер који сигнализира Алцхајмерову болест, онда би могао да почне да узима НУ-9 пре него што се појаве симптоми.“

„Постоји неколико раних дијагностичких тестова крви за Алцхајмерову болест у развоју“, додао је Клајн. „Обећање боље ране дијагностике – у комбинацији са леком који би могао зауставити болест у својим стазама – је циљ.“

Тренутно, тим тестира НУ-9 у додатним моделима Алцхајмерове болести, укључујући животињски модел касног почетка болести који боље одражава типично људско старење. Истраживачи такође планирају да прате животиње током дужег временског периода како би утврдили да ли се симптоми развијају код третираних животиња и планирају да испитају како рана интервенција са НУ-9 утиче на памћење и здравље неурона током времена.

Студију „Идентификација подтипа амилоида бета олигомера повезаног са глијом и спасавање од реактивне астроглиозе помоћу инхибитора НУ-9“ подржао је Национални институт за здравље (грант АГ061708).