Студија МИТ-а показује да дијете са високим садржајем масти даје раку јетре опасан почетак

Истраживачи су открили да када је јетра више пута изложена исхрани са високим садржајем масти, зреле ћелије јетре зване хепатоцити пролазе кроз велике промене. Уместо да остану потпуно специјализоване, ове ћелије прелазе у примитивније стање налик матичним ћелијама. Ова трансформација им омогућава да боље издрже стрес изазван вишком масти, али временом повећава и њихову рањивост да постану канцерогени.

„Ако су ћелије принуђене да се изнова и изнова суочавају са стресним фактором, као што је исхрана са високим садржајем масти, оне ће радити ствари које ће им помоћи да преживе, али под ризиком од повећане осетљивости на туморигенезу“, каже Алекс К. Шалек, директор Института за медицинско инжењерство и науке (ИМЕС), ЈВ Киецкхефер за професора и одељења Института за ИМ. Интегративно истраживање рака на МИТ-у, Рагон институту МГХ, МИТ-а и Харварда и Широком институту МИТ-а и Харварда.

Тим је такође идентификовао неколико фактора транскрипције за које се чини да регулишу ову ћелијску промену. Ови фактори могу на крају послужити као мете за лекове дизајниране да смање ризик од формирања тумора код људи који су посебно рањиви.

Схалек; Омер Иилмаз, ванредни професор биологије на МИТ-у и члан Кох института; и Волфрам Гоеслинг, ко-директор Харвард-МИТ програма за здравствене науке и технологију, су старији аутори студије, која је објављена 22. децембра у Целл. Дипломирани студент МИТ-а Цонстантине Тзоуанас, бивша постдокторица МИТ-а Џесика Шеј и генерал Масачусетса Бригам постдоктор Марк Шерман су први аутори рада.

Како масне дијете покрећу реверзију ћелија јетре

Дијета са високим садржајем масти може изазвати упалу и накупљање масти у јетри, што доводи до стања познатог као стеатотична болест јетре. Ова болест такође може настати због дуготрајних метаболичких стресора као што је тешка конзумација алкохола и може напредовати у цирозу, отказивање јетре и на крају рак.

У овој студији, истраживачи су покушали да разумеју како ћелије јетре реагују на молекуларном нивоу када су изложене исхрани са високим садржајем масти, фокусирајући се на то који гени постају више или мање активни како се стрес наставља.

Да би истражио овај процес, тим је дао мишеве исхраном са високим садржајем масти и користио једноћелијско РНК секвенцирање за анализу ћелија јетре у кључним фазама развоја болести. Овај приступ им је омогућио да прате промене у активности гена како су животиње напредовале од упале јетре до ожиљака ткива и на крају рака.

Рано, хепатоцити су почели да активирају гене који помажу ћелијама да преживе тешке услове. То укључује гене који смањују вероватноћу програмиране ћелијске смрти и промовишу наставак раста ћелија. Истовремено, гени неопходни за нормално функционисање јетре, укључујући и оне који су укључени у метаболизам и лучење протеина, постепено су се гасили.

„Ово заиста изгледа као компромис, давање приоритета ономе што је добро за појединачну ћелију да остане жива у стресном окружењу, на рачун онога што би колективно ткиво требало да ради“, каже Тзоуанас.

Неке од ових генетских промена догодиле су се брзо, док су се друге одвијале спорије. Пад производње метаболичких ензима, на пример, развијао се током дужег периода. До краја студије, скоро сви мишеви храњени исхраном са високим садржајем масти развили су рак јетре.

Зашто незреле ћелије јетре потичу развој рака

Истраживачи су открили да када ћелије јетре постоје у мање зрелом стању, већа је вероватноћа да ће постати канцерогене ако се касније догоди штетна мутација.

„Ове ћелије су већ укључиле исте гене који ће им бити потребни да постану канцерогене. Већ су се помериле од зрелог идентитета који би иначе умањио њихову способност размножавања“, каже Цуанас. „Једном када ћелија ухвати погрешну мутацију, онда је стварно кренула у трке и већ су добили предност у погледу неких од тих обележја рака.“

Студија је такође истакла неколико гена за које се чини да координирају прелазак назад у стање незреле ћелије. Током истраживања, лек који циља на један од ових гена (рецептор тироидног хормона) добио је одобрење за лечење тешког облика стеатотичне болести јетре познатог као МАСХ фиброза. Поред тога, лек који активира други ензим идентификован у студији (ХМГЦС2) тренутно се тестира у клиничким испитивањима за стеатотичну болест јетре.

Још једна обећавајућа мета откривена истраживањем је фактор транскрипције назван СОКС4. Овај фактор је обично активан током развоја фетуса иу ограниченом броју ткива одраслих (али не и у јетри), због чега је његова активација у ћелијама јетре посебно приметна.

Докази о људској болести јетре

Након што су идентификовали ове ћелијске промене код мишева, истраживачи су испитали да ли се слични обрасци јављају код људи са обољењем јетре. Они су анализирали узорке ткива јетре пацијената у различитим стадијумима болести, укључујући особе које још нису развиле рак.

Резултати су у великој мери одражавали оно што је виђено код мишева. Временом су гени потребни за нормално функционисање јетре опали, док су се гени повезани са стањима незреле ћелије повећали. Истраживачи су такође открили да се ови обрасци експресије гена могу користити за предвиђање исхода преживљавања пацијената.

„Пацијенти који су имали већу експресију ових гена за преживљавање ћелија који су укључени уз исхрану са високим садржајем масти преживели су краће време након што су се тумори развили“, каже Тзоуанас. „А ако пацијент има нижу експресију гена који подржавају функције које јетра нормално обавља, они такође преживљавају краће време.“

Док су мишеви развили рак у року од око годину дана, истраживачи процењују да се исти процес код људи вероватно одвија током много дужег периода, потенцијално око 20 година. Тачан временски оквир може да варира у зависности од исхране и других фактора ризика, укључујући употребу алкохола и вирусне инфекције, које такође могу да потисну ћелије јетре ка незрелом стању.

Да ли се штета изазвана исхраном може преокренути?

Истраживачки тим сада планира да истражи да ли се ћелијске промене изазване дијетама са високим садржајем масти могу поништити. Будуће студије ће тестирати да ли повратак на здравију исхрану или коришћење лекова за мршављење као што су ГЛП-1 агонисти могу да поврате нормално понашање ћелија јетре.

Они такође имају за циљ да даље истраже да ли фактори транскрипције идентификовани у студији могу послужити као ефикасне мете лекова за спречавање напредовања оштећеног ткива јетре у рак.

„Сада имамо све ове нове молекуларне циљеве и боље разумевање онога што је у основи биологије, што би нам могло дати нове углове за побољшање исхода за пацијенте“, каже Шалек.

Истраживање је делимично финансирала стипендија Фондације Фанние и Јохн Хертз, дипломирана истраживачка стипендија Националне научне фондације, Национални институт за здравље и Иницијатива за матичне ћелије МИТ-а преко Фондације МИТ.