Комплекс метала иридијума идентификован је као обећавајући, иако неконвенционалан, нови антибиотски лек, открива нова студија.
Једињење је једно од више од 600 произведених у студији објављеној у децембру у часопису Натуре Цоммуницатионс. Истраживачи су користили робота да синтетишу једињења, комбинујући блокове метала и органских молекула да би створили огромну хемијску библиотеку за само недељу дана.
Као што је повећава се преваленција бактеријских инфекција отпорних на лековепостоји потреба за новим, ефикасним антибиотицима који могу да убију клице које више не реагују на постојеће лекове. До сада се потрага фокусирала на органске – што значи на бази угљеника – молекуле, остављајући металне комплексе готово потпуно неистраженим.
Ова једињења која садрже метал се значајно разликују по облику у поређењу са њиховим равнијим органским алтернативама; а њихови тродимензионални облици доводе до различитих хемијских и биолошких својстава. Овај атрибут, у комбинацији са њиховом лакоћом синтезе, чини ове молекуле узбудљивим потенцијалним извором будућих антибиотика, кажу аутори студије.
Али како постоји мало података о антимикробним својствима металних комплекса, Фреиовом тиму је била потребна ефикасна метода за брзу производњу и тестирање што је могуће више једињења. Њихово решење је било спајање једноставне и робусне хемије са најсавременијом аутоматизацијом.
Тим је започео стварањем панела од 192 различита лиганда, органских молекула који се везују за метални центар и одређују коначна својства целокупног комплекса. То су урадили користећи робота за руковање течностима да изведу „клик хемија.“ Ова снажна реакција спаја две врсте почетних материјала – названих азиди и алкини – да би се конструисали прстенови који садрже азот познати као триазоли. Ови азотни прстенови се снажно везују за метале.
У следећем кораку процеса, робот је комбиновао сваки од 192 лиганда са пет различитих метала да би створио укупно 672 метална комплекса.
„Одлучили смо да користимо роботе за руковање течностима да урадимо хемију јер само комбинује различите реагенсе у правим односима“, рекао је Фреи. Након што смо направили азиде, „онда смо додали алкине и катализатор да извршимо реакцију клика, а затим смо те лиганде користили на различитим металима. Све то може да се уради у једном лонцу са роботима“, рекао је он.
Сваки производ је анализиран да би се потврдило да је формиран очекивани комплекс, а затим одмах тестиран на антибактеријску активност и потенцијалну токсичност за људске ћелије. На овај начин, тим је брзо идентификовао најбезбеднија и најмоћнија једињења, без губљења времена на дуге кораке пречишћавања.
„Омогућава нам да пређемо са стотина једињења на можда десетине једињења која су занимљива“, објаснио је Фреи.
Комплекси који садрже иридијум и ренијум су показали посебно висок ниво антибактеријске активности. Све у свему, 59 једињења иридијума и 61 једињења ренијума су инхибирали раст Стапхилоцоццус ауреусважан узрок болничких инфекција који може да варира од благе до смртоносне. За оба метала, токсичност према људским ћелијама била је променљива. Из ових почетних резултата скрининга, тим је одабрао шест једињења која су најефикасније балансирала антибактеријску активност са ниском токсичношћу за даље истраживање.
„Када идентификујемо оне који заиста обећавају, можемо се вратити на клупу и преправити их, изоловати и окарактерисати, да бисмо потврдили оно што смо раније видели са (непрочишћеном) мешавином“, рекао је Фреи.
У овом другом кругу тестова, један од комплекса иридијума је био јасан победник. Једињење је било око 50 до 100 пута активније против бактерија него што је било токсично за људске ћелије. Ова велика разлика је од виталног значаја да би се осигурало да је комплекс истовремено ефикасан у лечењу инфекције, али безбедан за употребу на људским ткивима.
Марк Бласковицхмолекуларни бионаучник са Универзитета Квинсленд у Аустралији који није био укључен у рад, био је импресиониран ефикасношћу Фреиовог приступа и разноврсношћу једињења створених аутоматизованом синтезом. Међутим, остаје значајан посао да се њихови кандидати за антибиотике трансформишу у одрживе клиничке лекове, рекао је он.
„Најважнији следећи кораци“ су да се покаже да најперспективнија једињења имају својства слична лековима, што значи да су хемијски стабилна и да немају много ефеката ван циља на тело, рекао је он за Ливе Сциенце у мејлу. Поред тога, истраживања треба да покажу како ова једињења функционишу у живом телу, „идеално у ‘златном стандарду’ мишјих модела инфекције“, рекао је он.
Да би се ови потенцијални антибиотици одобрили за клиничку употребу, на крају би студије на лабораторијским животињама биле праћене клиничким испитивањима која би дефинитивно могла показати да су лекови сигурни и ефикасни за људе.
За сада, међутим, Фреи намерава да гради на овој почетној библиотеци једињења, користећи вештачка интелигенција да помогне у циљању одређених својстава.
„Можемо да користимо ове податке за доношење паметнијих одлука“, рекао је он. „Дакле, можемо да урадимо машинско учење и обучимо моделе да бисмо повезали које структурне карактеристике доводе до добре активности и ниске токсичности, а затим да модел предвиди за нас која једињења треба да направимо следеће.
