Нови алат за машинско учење за просејавање малих молекула у потрази за добрим кандидатима за везивање специфичних протеина захтева далеко мање рачунарске снаге од претходних алата. Истраживачи, који су идентификовали неколико молекула који би потенцијално могли да делују као лекови, надају се да би потенцијал за скрининг високе пропусности модела могао брзо да идентификује лиганде малих молекула за сваку мету у људском геному која се може подесити леком, драматично убрзавајући фармацеутске иновације.
Вештачка интелигенција у предвиђању и дизајну структуре протеина, која је награђена Нобеловом наградом за хемију 2024, изузетно је корисна у откривању лекова. Међутим, коришћење ових техника за проналажење лиганда за везивање протеина захтева много рачунарских ресурса. „Молекуларно спајање је заиста споро јер морате да тестирате различите врсте углова, различите врсте поза и нађете најбољу“, каже Јињун Јиа са Института за истраживање АИ индустрије на Универзитету Тсингхуа у Пекингу, Кина. „Заиста је потребно много времена чак и са модерним ЦПУ-има.“ Ово помаже да се објасни зашто само око 10% од 20.000 гена који кодирају протеине у људском геному има документовано везивање малих молекула.
Јиа и његове колеге су сада развили ДругЦЛИП оквир, у коме су и џепови у протеину и везива малих молекула представљени као вектори у високодимензионалном простору. Њихов програм затим израчунава скаларни производ два вектора и користи ово као предиктор афинитета везивања. Ово је формирало основу алгоритма дубоког учења, који рангира предвиђене афинитете везивања различитих лиганада за циљане протеинске џепове. Коначно, они користе АлпхаФолд3 да разраде стварне конформације водећих кандидата и утврде да ли су изводљиве или не. Протокол за скрининг истраживача је до 10 милиона пута бржи од самог пристајања.
Користећи своју методологију, истраживачи су дошли до нових молекула за две важне мете у психофармакологији: рецептор серотонина 2А и транспортер норепинефрина. Ефикасност ових молекула је потврђена у лабораторији коришћењем биохемијских тестова и крио-електронске микроскопије. Утврђено је да је молекул који циља на транспортер норепинефрина хемијски ефикаснији од широко коришћеног антидепресива бупропиона, иако Јиа наглашава да они „не могу да гарантују никакву клиничку ефикасност“. Међутим, он додаје да је тим накнадно открио још један молекул за који се нада да ће га однети на клиничка испитивања.
Дизајнер протеина Николас Полици са Харвардске медицинске школе у САД је опрезно оптимистичан. Он напомиње да би потенцијал за високу пропусност, скрининг у целом геному могао да тражи лиганде који везују циљни протеин без везивања других, што потенцијално доводи до лекова са мање нежељених ефеката ван циља. Међутим, он упозорава да се протеински џепови често чувају у различитим породицама протеина, тако да је тешко утврдити да ли је алгоритам за дубоко учење заиста научио опште принципе или је једноставно запамтио аспекте података о обуци. Ипак, он каже да, ако би претходни скрининг истраживача могао да дозволи научницима да спроведу симулације молекуларног спајања на милион могућих лиганада, а да ипак постигну исту тачност као да су тестирали билион, „рекао бих да је ово изузетно важан проблем и да би ово био значајан рад, ако је то тачно.
