Тим који предводе Мин Зханг и Дабао Зханг са Универзитета у Калифорнији, Ирвине’с Јое Ц. Вен Сцхоол оф Популатион & Публиц Хеалтх развио је до сада најсвеобухватније мапе о томе како гени директно утичу једни на друге у можданим ћелијама погођеним Алцхајмеровом болешћу. Ове мапе превазилазе идентификацију генских веза. Они откривају који гени активно контролишу друге у различитим типовима ћелија у мозгу.
Да би то постигли, истраживачи су креирали платформу за машинско учење под називом СИГНЕТ. За разлику од традиционалних алата који откривају само гене који се покрећу заједно, СИГНЕТ је дизајниран да открије праве узрочно-последичне везе. Користећи овај приступ, тим је идентификовао важне биолошке путеве који могу допринети губитку памћења и постепеном разградњи можданог ткива.
Налази су објављени у Алцхајмерова болест и деменција: часопис Алцхајмеровог удружења. Студија такође наглашава новоидентификоване гене који би могли постати обећавајући циљеви за будуће третмане. Финансијска подршка је делимично стигла од Националног института за старење и Националног института за рак.
Зашто је разумевање контроле гена важно код Алцхајмерове болести
Алцхајмерова болест је водећи узрок деменције и очекује се да ће погодити скоро 14 милиона Американаца до 2060. Иако су научници повезали неколико гена са болешћу, укључујући АПОЕ и АПП, још увек не разумеју у потпуности како ови гени ометају нормалну функцију мозга.
„Различити типови можданих ћелија играју различите улоге у Алцхајмеровој болести, али како оне делују на молекуларном нивоу остало је нејасно“, рекао је Мин Зханг, ко-кореспондент аутор и професор епидемиологије и биостатистике. „Наш рад пружа мапе специфичне за ћелијски тип регулације гена у мозгу Алцхајмерове болести, померајући поље са посматрања корелација на откривање узрочних механизама који активно покрећу прогресију болести.“
Како СИГНЕТ открива узроке и последице између гена
Да би направио ове детаљне мапе, тим је анализирао једноћелијске молекуларне податке из узорака мозга које су донирала 272 учесника уписаних у студије дуготрајног старења познате као Студија о религиозним наредбама и Пројекат брзог памћења и старења. СИГНЕТ је дизајниран као скалабилан рачунарски систем високих перформанси који комбинује једноћелијско РНК секвенцирање са подацима секвенцирања целог генома. Ова интеграција је омогућила истраживачима да открију узрочно-последичне везе међу генима у целом геному.
Користећи ову методу, конструисали су узрочне регулаторне мреже гена за шест главних типова можданих ћелија. Ово је омогућило да се утврди који гени вероватно усмеравају активност других, нешто што конвенционалне методе засноване на корелацији не могу поуздано да постигну.
„Већина алата за мапирање гена може показати који се гени крећу заједно, али не могу рећи који гени заправо покрећу промене“, рекао је Дабао Зханг, ко-кореспондент и професор епидемиологије и биостатистике. „Неке методе такође праве нереалне претпоставке, као што је игнорисање повратних петљи између гена. Наш приступ користи информације кодиране у ДНК како би омогућио идентификацију правих узрочно-последичних веза између гена у мозгу.“
Главно генетско преобликовање ексцитаторних неурона
Истраживачи су открили да се најзначајнији поремећаји гена јављају у ексцитаторним неуронима – нервним ћелијама које шаљу активирајуће сигнале – где је скоро 6.000 узрочно-последичних интеракција открило опсежно генетско преобликовање како Алцхајмерова болест напредује.
Тим је такође идентификовао стотине „гена чворишта“ који функционишу као централни регулатори, утичући на многе друге гене и вероватно играју важну улогу у штетним променама у мозгу. Ови гени чворишта могу постати вредне мете за ранију дијагнозу и будуће терапије. Студија је даље открила нове регулаторне улоге за добро познате гене као што је АПП, за који се показало да снажно контролише друге гене у инхибиторним неуронима.
Да би ојачали своје закључке, истраживачи су потврдили своје налазе користећи независни скуп узорака људског мозга. Ова додатна потврда повећава поверење да посматрани односи гена одражавају праве биолошке механизме укључене у Алцхајмерову болест.
Осим Алцхајмерове болести, СИГНЕТ се такође може применити на проучавање других сложених болести, укључујући рак, аутоимуне поремећаје и стања менталног здравља.
