Научници са Калифорнијског универзитета у Сан Дијегу идентификовали су ензим одговоран за хромотрипсу, драматичан генетски догађај у коме се хромозом разбија на многе фрагменте и поново спаја погрешним редоследом. Ово хаотично преуређивање омогућава ћелијама рака да брзо еволуирају и развију отпорност на лечење. Иако је хромотрипса први пут препозната пре више од десет година као главна сила у напредовању рака, истраживачи нису знали шта је заправо покренуло. Нова открића, објављена у Наукаоткрити узрок и указати на потенцијалне нове стратегије за лечење неких од најагресивнијих карцинома.
Ћелије рака користе неколико тактика да би преживеле терапију, али хромотрипса се истиче због свог обима. Уместо да постепено гради мутације током времена, овај процес може створити десетине или чак стотине генетских промена у једној катастрофалној епизоди. Резултат је брза еволуција која може отежати контролу тумора.
Хромотрипса је такође изненађујуће честа. Студије сугеришу да отприлике један од четири рака показује знаке ове врсте оштећења хромозома, а код неких карцинома стопа је чак и већа. Скоро сви остеосаркоми, агресивни рак костију, показују доказе хромотрипсе, а многи карциноми мозга показују посебно повишене нивое.
„Ово откриће коначно открива молекуларну ‘варницу’ која пали један од најагресивнијих облика преуређивања генома код рака“, рекао је старији аутор Дон Цлевеланд, доктор наука, професор ћелијске и молекуларне медицине на УЦ Сан Диего Сцхоол оф Медицине и члан Центра за рак УЦ Сан Диего Моорес. „Проналажењем онога што ломи хромозом, сада имамо нову и активну тачку интервенције за успоравање еволуције рака.“
Како Н4БП2 разбија ДНК унутар микронуклеуса
Хромотрипса почиње када грешке током ћелијске деобе заробе појединачне хромозоме унутар малих, крхких преграда познатих као микронуклеуси. Када микронуклеус пукне, унутрашњи хромозом остаје изложен. У том тренутку постаје рањив на нуклеазе, ензиме који могу да пресеку ланце ДНК.
До сада, истраживачи нису знали која је нуклеаза одговорна за покретање ове деструктивне ланчане реакције, што је онемогућило дизајнирање терапија које имају за циљ да је зауставе.
Да би одредио кривца, тим је користио приступ скрининга заснован на сликању да би систематски испитао све познате и предвиђене људске нуклеазе. Пратили су како се сваки ензим понаша у живим ћелијама рака. Истицао се један ензим, Н4БП2. Био је јединствен у стању да уђе у микронуклеусе и фрагментира ДНК унутра.
Истраживачи су затим тестирали да ли Н4БП2 директно изазива хромотрипсу. Када су уклонили ензим из ћелија рака мозга, разбијање хромозома се драматично смањило. Насупрот томе, када су натерали Н4БП2 у језгро ћелије, нетакнути хромозоми су се распали, чак иу иначе здравим ћелијама.
„Ови експерименти су нам показали да Н4БП2 није само у корелацији са хромотрипсом. Довољно је да је изазове“, рекла је прва ауторка др Ксенија Крупина, постдокторант на УЦ Сан Диего. „Ово је прво директно молекуларно објашњење како почиње катастрофална фрагментација хромозома.“
Веза са агресивним туморима и екстрахромозомском ДНК
Тим је такође испитао више од 10.000 генома рака који обухватају више типова тумора. Ракови са вишим нивоима активности Н4БП2 показали су значајно више хромотрипсе и структурних преуређивања великих размера. Ови тумори су такође имали повећане количине екстрахромозомске ДНК (ецДНК), кружних ДНК фрагмената који често носе гене који промовишу рак и који су уско повезани са агресивним растом и отпорношћу на терапију.
Тумори богати ецДНК спадају међу најтеже за лечење. Као резултат тога, ецДНК је привукла велико научно интересовање и проглашена је једним од великих изазова за рак од стране Националног института за рак и истраживања рака Уједињеног Краљевства. Нова открића сугеришу да ецДНК није засебан феномен, већ пре низводна последица хромотрипсе. Постављањем Н4БП2 на сам почетак овог процеса, студија истиче кључну улазну тачку за разумевање и потенцијалну контролу неких од најнестабилнијих и најопаснијих облика нестабилности генома рака.
„Разумевање онога што изазива хромотрипсу даје нам нови начин да размишљамо о томе да је зауставимо“, рекао је Кливленд. „Циљањем на Н4БП2 или путеве које он активира, можда ћемо моћи да ограничимо геномски хаос који омогућава туморима да се прилагоде, понове и постану отпорни на лекове.“
Додатни коаутори студије су Алекандер Гогинасхвили, Мицхаел В. Баугхн, Степхен Мооре, Цхристопхер Д. Стееле, Ами Т. Нгуиен, Даниел Л. Зханг, Прасад Триведи, Аарти Малхотра, Давид Јенкинс, Андрев К. Схиау, Иохеи Мииаке, Томоиуки Б. Фурид, Мики Лу, Сху. Александров, сви на УЦ Сан Диего и Јонас Коеппел и Петер Ј. Цампбелл са Универзитета у Кембриџу и Веллцоме Труст Сангер Институте.
Студију су делимично финансирали Национални институти за здравље (грантови Р35ГМ122476, Р01 ЕС030993-01А1, Р01ЕС032547-01, У01ЦА290479-01, Р01ЦА269919-01, Р536 НС204 и Р509 НС208).
