Лек за трудноћу стар 70 година управо је открио скривену слабост рака мозга

потенцијал и могао би помоћи у дизајнирању сигурнијих, ефикаснијих лекова за здравље мајки и за рак мозга.

Током последњих 70 година, хидралазин је био незаменљив алат у медицини – прва линија одбране од високог крвног притиска опасног по живот, посебно током трудноће. Али упркос његовој суштинској улози, фундаментална мистерија је опстала: нико није знао њен „механизам деловања“ – у суштини како функционише на молекуларном нивоу, што омогућава доказану ефикасност, безбедност и шта може да лечи.

„Хидралазин је један од најранијих вазодилататора икада развијених, и још увек је лек прве линије за прееклампсију – хипертензивни поремећај који чини 5 до 15% смртних случајева мајки широм света“, каже Кјосуке Шишикура, лекар-научник са Универзитета у Пенсилванији. „Дошао је из ере откривања лекова „пре циља“, када су се истраживачи прво ослањали на оно што су видели код пацијената и тек касније покушали да објасне биологију која стоји иза тога.“

Сада су Шишикура, његов постдокторски саветник у Пенн Меган Маттхевс, и сарадници решили ову дугогодишњу загонетку.

У раду објављеном у Сциенце Адванцес, открили су начин деловања хидралазина и притом открили неочекивану биолошку везу између хипертензивних поремећаја и рака мозга. Налази наглашавају како дуго успостављени третмани могу открити нови терапеутски потенцијал и помоћи у дизајнирању сигурнијих, ефикаснијих лекова за здравље мајки и за рак мозга.

„Прееклампсија је утицала на генерације жена у мојој породици и наставља да несразмерно утиче на црне мајке у Сједињеним Државама“, каже Метјуз. „Разумевање како хидралазин функционише на молекуларном нивоу нуди пут ка сигурнијим, селективнијим третманима за хипертензију повезану са трудноћом – потенцијално побољшање исхода за пацијенте који су у највећем ризику.“

Хидралазин блокира ензим који осећа кисеоник

Тим је открио да хидралазин блокира ензим који осећа кисеоник који се зове 2-аминоетанетиол диоксигеназа (АДО) – молекуларни прекидач који говори крвним судовима када да се затегну.

„АДО је попут алармног звона које звони у тренутку када кисеоник почне да пада“, каже Метјуз. „Већини система у телу је потребно време; они морају да копирају ДНК, да направе РНК и да изграде нове протеине. АДО све то прескаче. Пребацује биохемијски прекидач за неколико секунди.“

Хидралазин делује тако што се везује за АДО и блокира га, што значи да ефикасно „утишава“ тај аларм кисеоника. Једном када је ензим утишан, сигнални протеини које он нормално разграђује – названи регулатори сигнализације Г-протеина (РГС) – остали су стабилни.

Нагомилавање РГС протеина, каже Шишикура, говори крвним судовима да престану да се сужавају, ефикасно надјачавајући сигнал „стискања“. Ово смањује интрацелуларни ниво калцијума, који он назива „главним регулатором васкуларне напетости“. Како ниво калцијума опада, глатки мишићи у зидовима крвних судова се опуштају, изазивајући вазодилатацију и пад крвног притиска.

Од прееклампсије до рака мозга: честа мета

Пре ове студије, истраживачи рака и клиничари су почели да сумњају да је АДО важан у глиобластому, где тумори често морају да преживе у џеповима са веома ниским кисеоником, објашњава Шишикура. Повишени нивои АДО и његових метаболичких производа били су повезани са агресивнијом болешћу, што сугерише да би гашење овог ензима могло бити моћна стратегија, али нико није имао добар инхибитор да тестира ту идеју.

Да би видео да ли је хидралазин био кандидат, Шишикура је блиско сарађивао са структурним биохемичарима на Универзитету Тексас, који су користили рендгенску кристалографију, технику снимања високе резолуције, да би визуелизовали хидралазин везан за АДО-ов метални центар и , и са неуронаучницима са Универзитета Флорида, који су тестирали ефекте лека на ћелије рака мозга.

Открили су да АДО пут који регулише васкуларну контракцију такође помаже туморским ћелијама да преживе у окружењима са ниским садржајем кисеоника. За разлику од хемотерапије, која има за циљ да потпуно убије све ћелије, хидралазин је пореметио ту петљу за детекцију кисеоника, покрећући ћелијско „старење“ или успавано стање без дељења ћелија глиобластома, ефикасно паузирајући раст без изазивања даље упале или отпора.

Откључавање потенцијала за друге третмане који спасавају живот

Њихови налази наглашавају како дуго успостављени третмани могу открити нови терапеутски потенцијал и могу помоћи у дизајну сигурнијих, ефикаснијих лекова за здравље мајки и за рак мозга.

Кажу да је следећи корак да се хемија даље развија у изградњи нових инхибитора АДО који су специфичнији за ткиво и бољи у преласку, или искоришћавању слабих тачака у крвно-можданој баријери, тако да снажно погађају туморско ткиво док штеде остатак тела.

Метјуз такође ради на томе да настави са пројектовањем следеће генерације медицинских решења откривањем механике клинички тестираних, дуго познатих третмана.

„Ретко је да нас стари кардиоваскуларни лек на крају научи нечему новом о мозгу“, каже Метјуз, „али то је управо оно чему се надамо да ћемо пронаћи још – необичне везе које би могле да доведу до нових решења“.

Меган Л. Маттхевс је доцент на Департман за хемију у Школи за уметност и науку Универзитета у Пенсилванији.

Кјосуке Шишикура је постдокторски истраживач у Маттхевс групи у Пенн Артс & Сциенцес.

Други аутори су Ериц В. Барр, Зев А. Биндер, Келли Хицкс и Доналд М. О’Роурке са Универзитета Пеннсилваниа; Рен-Минг Ху и Ксие Ванг из Кинеске академије наука Снехил Р; Цхилкамари са Технолошког института Џорџије; Јиасон Ли са Пољопривредног универзитета у Нањингу; Кателин А. Бустин и Виллиам Х. Парсонс са колеџа Оберлин; Ј. Мартин Боллингер Јр. са Државног универзитета Пенсилваније; Махаа Аиуб са Универзитета Тхомас Јефферсон; Ииминг Цхен и Кирилл А. Мартемианов са Универзитета Флорида; Тхомас П. Кеелеи са Универзитета у Оксфорду; и Зонгтао Лин са Вашингтонског универзитета у Сент Луису.

Овај рад су подржали Национални институти за здравље (НИДА 1ДП1ДА051620, ДА036596 и НЦИ Р37ЦА285434); Национална научна фондација (ЦХЕ-2204225); Америчко друштво за борбу против рака (129784-ИРГ-16-188-38-ИРГ); Грант нове иницијативе Чарлса Е. Кауфмана; Универзитетски истраживачки фонд; Астеллас фондација за истраживање метаболичких поремећаја; и фонд Херберт и Диане Бисцхофф.